Análisis funcional de la acción de topoisomerasa II durante la división mitótica en el síndrome de microcefalia primaria MCPH1

Abstract

[ES]La microcefalia primaria es una enfermedad rara de origen genético que se caracteriza por una drástica reducción de la corteza cerebral. En los pacientes con mutaciones en el gen MCPH1 tiene lugar, además, una alteración significativa en la división mitótica que se manifiesta en todos los tipos celulares. En concreto, la condensación de los cromosomas ocurre prematuramente, lo que supone un papel clave para este gen en el acoplamiento y ejecución coordinada de dos procesos fundamentales: la compactación de la cromatina en forma de cromosomas y la división celular. En este trabajo hemos analizado el papel de otro regulador de ambos procesos, Topoisomerasa II, que resuelve y elimina los superrenrrollamientos en el ADN. Nuestros resultados sugieren que las células de los pacientes MCPH1 consiguen condensar la cromatina independientemente de la presencia de Topoisomerasa II. Además, nuestro estudio sugiere también que el “decatenation checkpoint”, operativo al final de G2, es funcional en estas células. Por otro lado, los resultados obtenidos sugieren la actividad de este punto de control resulta fundamental para la posterior progresión mitótica, la cual se ve muy comprometida si se bloquea de manera artificial dicho punto de control. En conjunto, nuestros resultados son una a prueba a favor de la importancia de las células de estos pacientes como modelo de estudio para comprender la dinámica del ciclo celular y la condensación y segregación cromosómica.

[EN]Primary microcephaly (MCPH) is a rare genetic syndrome that results in a dramatic reduction of the cerebral cortex. Patients with mutations in MCPH1 gene show, also, alterations during mitotic division in all cell types. In this work we have analyzed the implications of other key regulator of mitosis, Topoisomerasa II, which eliminates decatenations in DNA molecules, a fundamental process for the assembly of mitotic chromosomes. Our results suggest that cells from MCPH1 patients are able to condense their chromatin indepentdently of Topo II function. Furthermore, our study suggest that the "decatenation checkpoint", active at late G2 phase of the cell cycle, is functional in these cells. Taking together, these results highlight the importance of the cellular analyses in MCPH1 patient cells in order to understand the dynamic of cell cycle and its coupling with chromosome condensation.